我们很多人都经历过，其中在生病后，身体常常感到疲惫，食欲减退，工作缺乏动力。尤其是在癌症患者中，这种症状更加明显，临床上称为恶病质（cachexia）。疾病相关的急性炎症会引发这些症状，虽然在一定程度上有助于个体保存能量以对抗病原体，但慢性炎症却对患者的身体健康造成损害，导致生活质量和社交能力下降，甚至与抑郁症的发生密切相关。但神经精神症状与慢性炎症之间的直接关系，以及慢性炎症如何引起行为变化的具体神经生物学机制，仍不够明确，这严重阻碍了相关疗法的研究和开发。

极后区（areapostrema，ArP）位于延髓背侧，是一对室周器官，具有通透性毛细血管，能够直接与血液中的化学信使接触。白细胞介素-6（IL-6）是炎症性疾病的经典标志物之一，其在急、慢性炎症和癌症状态下显著升高。由于ArP表达IL-6受体，能够检测外周炎症分子，因此ArP在炎症及癌症状态下的神经活动可能发挥着重要作用。

2025年4月11日，美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学院及纽约州冷泉港实验室的研究团队在《Science》杂志上发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究，探讨了ArP-PBN（臂旁核）-SNpr（黑质网状部）-VTA（腹侧被盖区）-NAc（伏隔核）通路在癌症恶病质引发的行为改变中的作用。这项研究为慢性炎症与抑郁症之间的联系提供了新的机制见解。

为研究癌症是否会导致动物的动机降低，研究团队将C26腺癌细胞皮下注射于实验动物以构建结肠癌模型。在一系列任务中判断动物的动机水平变化，结果表明，模型鼠获取食物和水的动机明显下降，但在糖水偏好测试等方面未见差异，说明结肠癌模型导致的动机水平降低，但未影响快感、绝望情绪和运动能力。

为了确认结肠癌导致神经系统炎症，研究人员检测了不同症状的小鼠血浆和脑组织中44种细胞因子的水平。主成分分析显示，脑组织中细胞因子的旋转成分能将对照组与恶病质、恶病质前期动物区分开，表明脑内细胞因子与动物恶病质水平相关。IL-6在这方面发挥了主要作用。

研究还发现，在恶病质小鼠的各脑区中，小胶质细胞的表达量显著提高，显示出慢性炎症的存在。通过给予恶病质前期动物IL-6抗体，研究人员成功降低了动物BBB的通透性并延长了生存时间。这表明IL-6在癌症状态下的神经系统炎症的发生与发展中起着重要作用。

为了揭示哪些脑区介导了恶病质与其前期的差异，研究团队利用免疫染色及成像技术检测了实验动物的c-Fos信号，发现臂旁核亚区（PBle）及上游孤束核（NTS）与极后区（ArP）活性显著升高，而伴随着多巴胺主源的腹侧被盖区（VTA）活性下降，伏隔核亚区（mNAc-sh）的激活显著上升。这些变化指示PBle在疾病发展中发挥着关键作用。

考虑到恶病质状态下，动物的VTA、NAc等多巴胺能系统活动变化，进一步研究了动机行为的变化原因。研究发现，感染DA探针后，动物的多巴胺水平与所获得的饮水奖励数量呈正相关，但随着肿瘤发展，多巴胺水平显著下降，导致动物对奖励的感知及行为策略调整出现异常。

回到IL-6这一炎症因子，研究也发现IL-6对多巴胺分泌水平的影响。尽管在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能有效改变动物的体重或生存期，但它却显著改善了动物的动机缺失和多巴胺水平。这一结果表明IL-6通过影响VTA-NAc多巴胺系统来影响恶病质状态下的动机行为。

针对VTA在恶病质状态下的调控，研究团队进一步调查发现恶病质动物的VTA多巴胺能神经元受到更强的抑制。在通过电生理方法检测后发现，自发性抑制性突触后电流（sIPSCs）频率升高，说明在病理状态下，VTA神经元受到更多来自上游的抑制。同时，结合光遗传与药物遗传学方法的结果表明，恶病质状态下PBN到VTA的兴奋/抑制比例下降，抑制SNpr到VTA的GABA投射则改善了VTA的抑制水平。

由于IL-6水平的升高导致动物脑内的多巴胺分泌降低，而ArP又负责感知IL-6并调控PBN的功能，因此ArP在IL-6对动机行为的影响中扮演了关键角色。研究通过敲低ArP中IL-6受体的表达，发现结肠癌模型的动机行为明显改善。利用病毒介导的方法杀灭ArP-PBN环路中的神经元同样改善了动物的动机状态。

综上所述，这项研究揭示了癌症导致的恶病质状态下，ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受IL-6信号影响，从而导致VTA多巴胺分泌降低和动物动机的下降。这一发现为系统性炎症与自身免疫性疾病导致抑郁症状提供了新的理解，同时也为抑郁症的潜在治疗靶点提供了新的方向。对于生物医学研究来说，这些发现不仅开辟了新的治疗思路，同时也彰显了88858cc永利官网在神经科学领域的技术支持和创新能力。