近年来，癌症治疗领域取得了显著的进展，尤其在免疫治疗、靶向治疗、肿瘤微环境调控和早期诊断等方面。其中，免疫治疗的突破性进展尤为突出，如PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞疗法已改变了晚期癌症的治疗格局。研究者们正在积极探索新的免疫检查点、克服耐药性及提高细胞疗法的安全性。

尽管各种癌症治疗方法的目的都是消灭癌细胞，但治疗常常导致部分癌细胞进入衰老状态。这一传统观点认为，这些衰老细胞是无害的，甚至可能是有益的。然而，最新研究显示，治疗诱导的衰老癌细胞（TISCs）并不是完全静态的，它们能分泌多种细胞因子、趋化因子和蛋白酶，这些物质被统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP成分复杂，对肿瘤微环境的影响也颇为复杂，既能促进肿瘤细胞生长和转移，也能吸引免疫细胞。

近期，Hyun Jung Hwang等人在《Nature Communications》中探讨了TISCs的研究，揭示了TISCs通过上调核糖蛋白1（RBN1）依赖的程序性死亡配体1（PD-L1）表达，促进肿瘤免疫逃逸和癌症进展的一种新机制。这一发现不仅挑战了传统观点，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点和策略。

在本研究中，研究者通过体外、计算机模拟和体内测试，证明治疗诱导的癌细胞衰老与PD-L1水平上调存在关联，形成“PD-L1保护伞”，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性，促进残余癌细胞存活并引发复发。此外，研究人员将“PD-L1保护伞”的关键调节因子RBN1识别为一个潜在的治疗靶点。这些发现为衰老和残留癌细胞如何在癌症治疗后逃避T细胞免疫提供了重要的见解，并提示了针对表达PD-L1的衰老癌细胞的新治疗可能性。

研究者发现，在经历化疗或放疗后，衰老癌细胞的PD-L1表达会显著上调。这一现象在不同细胞系中得到了证实，包括A549肺癌、U2OS骨肉瘤、H1299肺癌及HCT116结肠癌细胞。研究指出，无论在细胞PD-L1的基础表达水平是高还是低的情况下，治疗都会引起PD-L1水平的增加，从而使衰老癌细胞能够逃避T细胞监视。

进一步的研究表明，膜结合的PD-L1在衰老癌细胞中显著增加，提示PD-L1积极地运输至细胞膜。针对RBN1与PD-L1糖基化的关系，研究发现OST-B复合物在衰老细胞中的表达升高。通过siRNA筛选，研究者发现沉默RBN1不仅降低了PD-L1蛋白水平，还导致PD-L1的糖基化异常。

研究发现，RBN1在多种癌症类型中与PD-L1和细胞衰老标志物呈正相关，暗示RBN1在癌症衰老中关键作用。同时，RBN1的表达与肿瘤浸润的CD8+ T细胞呈负相关，这表明RBN1可能通过促进PD-L1稳定性而抑制抗肿瘤免疫。

针对RBN1及PD-L1/PD-1轴的靶向研究显示，干扰RBN1的表达能够降低PD-L1，从而激活T细胞免疫，清除衰老癌细胞。此外，使用抗PD-1抗体处理也能增强肿瘤内CTL活性，表明靶向PD-1/PD-L1轴清除衰老癌细胞是可行的战略。

综上所述，该研究揭示了治疗诱导的衰老癌细胞通过上调RBN1依赖的PD-L1，从而促进肿瘤免疫逃逸的新机制。这项发现为癌症治疗提供了新的思路和潜在靶点，尤其是针对具有PD-L1标记的衰老癌细胞，这为未来的治疗策略开创了新的方向。值得注意的是，将这些发现应用于临床仍需进一步研究，以更有效地应对癌症的挑战。

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